CDE发文：非沙坦类原料药、制剂也将被监控！
转自前衍化学
5月11日讯 从年初的二甲双胍在二轮带量采购名单中“神秘消失”，到大洋彼岸华海等企业因缬沙坦杂质风波正面临超过250名被告发起的诉讼官司，“华海事件”的影响正持续发酵!一系列杂质风波之后，中国原料药正面临海内外市场双重夹击，化学药制剂也面临新考验，风波之时产业亟待转型升级。
酝酿3个月之久，2020年5月8日，CDE终于在其官网上公布了化学药物中亚硝胺类杂质研究指导原则的试行版文件。
该试行指导原则于今年1月6日首次发出，并在2月9日前向社会公开征求意见，起草原因正是以华海缬沙坦事件为代表、自2018年7月起缬沙坦原料药及其他沙坦类原料药陆续检出杂质的风波事件。
该文件的最终发布，坐实了此前业界对此风波后续影响的猜测：2018年开始的原料药杂质风波将不仅影响到沙坦类原料药，还将影响非沙坦类原料药，不仅原料药生产商会受到影响，制剂生产商也会受此波及，“华海事件“的影响正在全面扩大化。
值得注意的是，亚硝胺类杂质研究指导原则早在起草阶段，就已经对“非沙坦类”药品产生了冲击。去年年底，二轮国家带量采购品种正式名单公布，由报量阶段的35种缩减至33种，糖尿病用药大品种二甲双胍缓释剂型与二甲双胍口服常释剂型从正式名单中“神秘消失”，便被认为与此有关。
而经过后3个多月的调整，试行指导原则更将原文件中“申请人”的表述细化为“药品上市许可持有人/药品生产企业”，并特别强调所指导的化学药品包括注册申请上市和上市后的药品，包含原料药和制剂，这意味着产业链上下游的原料药生产商、制剂商都需要关注此杂质风险。
同在5月8日，华海药业发布公告，披露美国缬沙坦案件进展，华海等企业因缬沙坦杂质风波正面临超过250名被告发起的诉讼官司。
亚硝胺类杂质风波不断发酵，正在海内外市场对中国的原料药、制剂产生不利影响，叠加疫情带来的贸易 加剧，中国的原料药、制剂生产商正处于多重挑战中。风波影响的外延究竟有多大?哪些企业可能受到波及?亚硝胺类杂质风波的影响值得复盘。
01 二甲双胍、雷尼替丁提前预警
尽管今年1月6日才发布征求意见稿，但早在去年末，还处在征求意见稿阶段的亚硝胺类杂质研究指导原则就已经发挥威力，并直接影响到了国内市场规模超过50亿元的二甲双胍在集采中的“生死存亡”。
2019年12月29日，赶在岁末关头，第二轮国家带量采购品种名单正式出炉。相较于此前网上流传的医院报量35品种，正式名单中仅有33个品种，其中“消失”的是糖尿病用药大品种二甲双胍缓释剂型与二甲双胍口服常释剂型。
二甲双胍为非沙坦类制剂药品，但其在二轮集采中的“神秘消失”，被认为是同样受到了由沙坦类药物开始的亚硝胺类杂质风波影响。
在去年底，曾有行业人士向E药经理人表示，自己所在的企业有二甲双胍相关产品的生产，就已经收到了来自地方药监部门的口头停产指示。按照监管部门的要求，企业应当暂停对于当前二甲双胍原料药的使用，待相应批次原料药经过药监部门的检测之后再进行生产。
而E药经理人在去年底获得的另一份文件图片则显示，河南省药品监督管理局也于12月24日发布了一项《关于对雷尼替丁二甲双胍产品开展专项检查的通知》，共计8个专项检查工作组将在12月25日至27日之间对相应品种及企业进行专项检查，其中二甲双胍产品涉及企业为12家。
在二甲双胍原料药企聚集的山东省，则有行业人士向E药经理人透露称监管部门亦下发了口头通知。山东寿光富康制药、山东科源制药等均为主要的二甲双胍原料药生产企业。
此前有行业分析认为，此次之所以将二甲双胍调出集采目录，或许一定程度上也与此事件有关系，这也是出于对产品安全性以及广大患者用药安全性负责的考虑。
而此次亚硝胺类杂质研究试行指导原则的发布，无疑坐实了这些判断和分析。试行指导原则在一开始阐释文件起草背景时特别提到，“进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中(如雷尼替丁)，亦有亚硝胺类杂质的检出。”
并且在指导原则文件中，也多次以雷尼替丁进行举例说明。在去年12月9日，中国官方便公布对雷尼替丁相关的药品标准进行的修订，拟增加了NDMA杂质控制。
指导原则文件将原文件中“申请人”的表述细化为“药品上市许可持有人/药品生产企业”，并特别强调所指的化学药品包括注册申请上市和上市后的药品，包含原料药和制剂，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。
这意味着，产业链上下游的化学原料药生产商、化学药制剂商都需要自查亚硝胺类杂质的引入风险，而涉及的企业将不会只有华海一家企业，缬沙坦、雷尼替丁、二甲双胍已经显见可能存在亚硝胺类杂质问题，更多的品种也可以涉及其中，这些品种背后的企业无疑需要关注此影响，而药监局官方也已经有所行动。
02 海外诉讼诉超1.3亿美元
如亚硝胺类杂质研究指导原则所讲，目前各国药品监管机构正在对药品中的亚硝胺类杂质积极开展相应的探索研究。亚硝胺类杂质问题对于FDA、EMA都是全新的问题，但此问题引起的监管及司法发酵，无疑会对中国本土原料药出口乃至于制剂出口，产生不利的影响。
5月8日，华海药业发布公告披露美国缬沙坦案件 进展。公告显示，华海药业子公司及其他59家被告公司，因缬沙坦原料药中含有NDMA而遭到美国消费者集体诉讼已经合并为3个案件。
其中案件1，涉及24起缬沙坦集体诉讼案件，共涉及约 60 名被告，包括华海药业及其三家子公司华海美国、普霖斯通、寿科健康
